Прорив в онкології: новий підхід робить рак грудей чутливим до імунотерапії

На цей підтип припадає близько 70% усіх випадків раку молочної залози, і саме він у сумі дає найбільшу кількість смертей, незважаючи на наявність ефективної гормонотерапії і таргетних препаратів.

Досі імунотерапія для таких пухлин практично не працювала і навіть не була схвалена до застосування, за винятком невеликої групи пацієнтів з низьким рівнем естрогенових рецепторів. Нова робота, опублікована в Journal of Clinical Investigation, показує шлях, як "підсвітити" ці пухлини для імунної системи і зробити їх уразливими для імунних атак.

Як естрогеновий рецептор допомагає пухлині ховатися

Автори дослідження проаналізували відкриті дані клінічних досліджень і показали: естрогеновий рецептор відіграє ключову роль у стратегії пухлини щодо уникнення імунної відповіді. Його активність обмежує проникнення імунних клітин у пухлину і робить імунотерапію малоефективною.

Коли ж естрогеновий рецептор блокують, активуються сигнальні шляхи LCOR та інтерферону - фактори, пов'язані з механізмами презентації антигенів на поверхні клітини. Інакше кажучи, пухлинна клітина стає більш "помітною" для імунної системи.

Далі команда створила доклінічну модель на тваринах, підтвердивши цей захисний механізм. Вони також з'ясували, що молекула LCOR, яка в колишніх експериментах на потрійному негативному раку молочної залози посилювала ефект імунотерапії, у люмінальних пухлинах буквально "захоплюється" естрогеновим рецептором і не може повноцінно працювати.

"Естрогеновий рецептор пов'язує LCOR і не дає йому активувати антиген-презентуючу систему, через що пухлина залишається невидимою для імунітету", - пояснює керівник роботи, доктор Тоні Селья-Терраса, координатор лабораторії стовбурових клітин раку і динаміки метастазів у Hospital del Mar Research Institute.

Дві стратегії зробити пухлину видимою

Щоб обійти цей механізм, дослідники протестували дві стратегії в доклінічних моделях.

1. Комбінація гормонотерапії, LCOR та імунотерапії.
   LCOR та імунотерапію об'єднали з інгібіторами естрогенового рецептора (ендокринною терапією), які вже використовуються для лікування люмінального раку молочної залози.
   "У нормі естрогенова сигналізація домінує і не дає LCOR проявити свої функції. Якщо ми порушуємо цей сигнал за допомогою антиестрогенної терапії, LCOR активує презентацію антигенів і відкриває шлях для імунотерапії", - пояснює дослідник Хосе Анхель Паломеке.

2. Створення модифікованого варіанту LCOR.
   Вчені розробили змінену форму білка - LCOR LSKAA, яка більше не може зв'язуватися з естрогеновим рецептором. Така модифікація дає змогу LCOR "вислизнути" від блокуючого впливу рецептора й ефективніше вмикати механізми, необхідні для атаки імунної системи.

У лабораторії РНК-терапій Hospital del Mar вже використовують ці напрацювання, створюючи експериментальні варіанти модифікованого LCOR у форматі РНК-терапій у поєднанні з імунотерапією. Окремий спін-офф-проєкт VIOLET Pharmaceuticals розвиватиме подібні підходи у вигляді майбутніх ліків.

Що це означає для пацієнток

За словами доктора Жоана Албанеля, керівника онкологічної служби госпіталю Мар і директора онкологічної програми інституту, це дослідження "відкриває двері до нової стратегії, що дає змогу зробити цей підтип раку молочної залози чутливим до імунотерапії".

Мета команди - перетворити модифікований LCOR на повноцінну терапію, яку можна буде перевіряти в клінічних дослідженнях у пацієнток з естроген-позитивними пухлинами. Наразі саме наявність естрогенових рецепторів фактично "відключає" імунотерапію для більшості таких хворих.