Прорыв в онкологии: новый подход делает рак груди чувствительным к иммунотерапии

На этот подтип приходится около 70% всех случаев рака молочной железы, и именно он в сумме даёт наибольшее число смертей, несмотря на наличие эффективной гормонотерапии и таргетных препаратов.

До сих пор иммунотерапия для таких опухолей практически не работала и даже не была одобрена к применению, за исключением небольшой группы пациентов с низким уровнем эстрогеновых рецепторов. Новая работа, опубликованная в Journal of Clinical Investigation, показывает путь, как «подсветить» эти опухоли для иммунной системы и сделать их уязвимыми для иммунных атак.

Как эстрогеновый рецептор помогает опухоли прятаться

Авторы исследования проанализировали открытые данные клинических исследований и показали: эстрогеновый рецептор играет ключевую роль в стратегии опухоли по уходу от иммунного ответа. Его активность ограничивает проникновение иммунных клеток в опухоль и делает иммунотерапию малоэффективной.

Когда же эстрогеновый рецептор блокируют, активируются сигнальные пути LCOR и интерферона — факторы, связанные с механизмами презентации антигенов на поверхности клетки. Иначе говоря, опухолевая клетка становится более «заметной» для иммунной системы.

Далее команда создала доклиническую модель на животных, подтвердив этот защитный механизм. Они также выяснили, что молекула LCOR, которая в прежних экспериментах на тройном негативном раке молочной железы усиливала эффект иммунотерапии, в люминальных опухолях буквально «захватывается» эстрогеновым рецептором и не может полноценно работать.

«Эстрогеновый рецептор связывает LCOR и не даёт ему активировать антиген-презентирующую систему, из-за чего опухоль остаётся невидимой для иммунитета», — объясняет руководитель работы, доктор Тони Селья-Терраса, координатор лаборатории стволовых клеток рака и динамики метастазов в Hospital del Mar Research Institute.

Две стратегии сделать опухоль видимой

Чтобы обойти этот механизм, исследователи протестировали две стратегии в доклинических моделях.

1. Комбинация гормонотерапии, LCOR и иммунотерапии.
   LCOR и иммунотерапию объединили с ингибиторами эстрогенового рецептора (эндокринной терапией), которые уже используются для лечения люминального рака молочной железы.
   «В норме эстрогеновая сигнализация доминирует и не даёт LCOR проявить свои функции. Если мы нарушаем этот сигнал с помощью антиэстрогенной терапии, LCOR активирует презентацию антигенов и открывает путь для иммунотерапии», — поясняет исследователь Хосе Анхель Паломеке.

2. Создание модифицированного варианта LCOR.
   Учёные разработали изменённую форму белка — LCOR LSKAA, которая больше не может связываться с эстрогеновым рецептором. Такая модификация позволяет LCOR «ускользнуть» от блокирующего влияния рецептора и эффективнее включать механизмы, необходимые для атаки иммунной системы.

В лаборатории РНК-терапий Hospital del Mar уже используют эти наработки, создавая экспериментальные варианты модифицированного LCOR в формате РНК-терапий в сочетании с иммунотерапией. Отдельный спин-офф-проект VIOLET Pharmaceuticals будет развивать подобные подходы в виде будущих лекарств.

Что это значит для пациенток

По словам доктора Жоана Албанеля, руководителя онкологической службы госпиталя Мар и директора онкологической программы института, это исследование «открывает дверь к новой стратегии, позволяющей сделать этот подтип рака молочной железы чувствительным к иммунотерапии».

Цель команды — превратить модифицированный LCOR в полноценную терапию, которую можно будет проверять в клинических исследованиях у пациенток с эстроген-позитивными опухолями. Сейчас именно наличие эстрогеновых рецепторов фактически «отключает» иммунотерапию для большинства таких больных.